太和五年，都督雍、凉二州诸军事，开始主持对蜀的战争。青龙二年(234年)二月，蜀丞相诸葛亮率军10万出斜谷攻魏，司马懿率军渡渭水，背水筑垒阻击。两军对峙。五月，吴军10万三路攻魏，以配合蜀军作战。魏明帝派秦郎率2万人援司马懿，自率主力反攻吴军。七月，吴军撤走。八月，司马懿与诸葛亮相持百余日。诸葛亮当月病故于五丈原军中，蜀军撤走。
青龙三年(235年)，司马懿升任太尉。
景初二年(238年)正月，司马懿率牛金、胡遵等步骑四万征公孙渊，破襄平。屠戮七千多人筑京观。
景初三年(239年)正月，司马懿与曹爽一起接受遗诏辅佐少主曹芳。司马懿任侍中、持节、都督中外诸军、录尚书事，和曹爽共执朝政。
正始二年(241年)四月，孙权攻魏，六月，司马懿统军增援，吴军退。与邓艾筹划在淮南淮北创建军屯。七月，增司马懿食郾、临颍，前后共四县，食邑万户，子弟十一人皆为列侯。正始四年(243年)九月，司马懿在率军征吴。
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正始八年(247年)，五月，司马懿伪装生病，不问政事。
嘉平元年(249年)春正月，司马懿杀曹爽及其党羽何晏、丁谧、邓扬、毕轨、李胜、桓范等，并灭三族。
嘉平三年(251年)四月率军讨伐王凌。
嘉平三年(251年)八月，司马懿去世，享年七十三岁。
嘉平三年(251年)六月，司马懿病(另一说法为司马懿是被箭射死的)，夜间常梦见贾逵、王凌为崇。八月，司马懿去世，享年七十三岁。当年九月，司马懿被葬于河阴，谥文贞，后改为文宣。晋武帝受魏禅，给司马懿上尊号为宣皇帝，称其陵墓为高原，庙号高祖。
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